616年李密加入瓦岗军后,徐茂公与王伯当便劝说翟让奉李密为主。此后隋朝派遣王世充讨伐瓦岗军,徐茂公“以奇计败世充于洛水之上”,李密于是封他为东海郡公。当时“河南、山东大水,死者将半”,而隋朝地方官却不开仓放粮,导致当地发生严重的饥荒。在徐茂公的建议下,李密派遣徐茂公“领麾下五千人自原武济河掩袭(黎阳仓)”。
当天瓦岗军就破了黎阳,徐茂公打开粮仓,赈济灾民,仅仅过了十天,瓦岗军就增至20万人。一时间瓦岗军实力大增,李密也自称魏公,但同时与翟让的矛盾也越来越激化。617年瓦岗军发生火拼,李密设宴杀死翟让,徐茂公也被乱军砍伤,辛亏被王伯当所救,才幸免于难。
618年宇文化及在江都杀死隋炀帝杨广后,率军北上。李密接受隋炀帝之孙杨侗在洛阳即位,李密在名义上也接受杨侗的官职,同时徐茂公也被封为右武候大将军。不久后宇文化及统帅10万多人围攻黎阳。徐茂公设置深沟高垒以防守,宇文化及四面攻城不能下,徐茂公趁机掘地道出奇兵,将宇文化及打败。
同年李密与王世充决战失利,被迫率领残部投靠李渊。而当时徐茂公还控制着“东至于海,南至于江,西至汝州,北至魏郡”大片领土(李密当年重伤徐茂公,因此没有前往徐茂共处)。但徐茂公深明大义,没有直接派人向李渊献土,而是通过李密向李渊上疏献土。李渊得知后大喜,“徐世勣感德推功,实纯臣也”,加封徐茂公为右武候大将军、曹国公,赐姓李氏,赐良田五十顷,甲第一区,加封其父李盖“为济阴王,盖固辞王爵,乃封舒国公”。
李密被杀后,徐茂公率领瓦岗寨旧部为其发丧安葬,朝野无不称赞。此后徐茂公父子被割据河北的窦建德俘获,“建德收其父,从军为质,令勣复守黎阳”,但徐茂公毅然归唐。此后徐茂公跟随李世民平定王世充、窦建德、刘黑闼等北方割据势力,又跟随李孝恭讨伐南方的辅公祏。
李世民即位后,徐茂公被封为并州都督,镇守北方,抵抗突厥。629年徐茂公与另一员名将李靖合力大破突厥,“其大酋长率其部落并降于勣,虏五万余口而还”。637年徐茂公被封为英国公。他先后镇守并州长达16年,边境安宁。李世民曾得意洋洋的对人言道:“炀帝不择人守边,劳中国筑长城以备虏。今我用勣守并,突厥不敢南,贤长城远矣!”
641年薛延陀部8万人入侵,徐茂公率领三千轻骑“追及延陀于青山,击大破之,斩其名王一人,俘获首领,虏五万余计”。此时徐茂公突染急症,医生说用用须灰可治,李世民得知后,“乃自翦须,为其和药”(古人讲究身体发肤受之父母)。徐茂公病愈入宫谢恩,“顿首流血”,李世民说:“吾为社稷计,何谢为!”,并设宴招待徐茂公。宴席间,李世民向徐茂公托孤,并说:“公往不遗于李密,今岂负于朕哉?”
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