来护儿的眼光果然不差。在隋朝末年天下大乱之时，秦琼投奔瓦岗，成了寨中头号虎将。
一次作战中，李密被流箭射中，坠于马下，昏迷不省人事。此时李密的左右随从早已被敌人打得落花流水，四处逃窜，昏迷的李密无人守卫，情况十分危急。多亏秦琼拼死相救，并集结散兵游勇，这才击退了凶悍的追兵，保住了李密一条性命。
后来李密失败，秦琼又为隋将王世充收得，被任命为龙骧大将军。在隋末英雄中，王世充无疑是一个佼佼者，他利口善辩，明晓法律，涉书传，且好兵法，但他致命的缺陷是为人狡诈，内心险恶。很显然，他的为人和秦琼完全不同。因此，虽然他对秦琼青睐有加，但秦琼一直心存异志。后来，秦琼抓住机会，与程咬金等人一起离开王世充，投靠了雄才大略的李世民。
我们知道，秦琼的个性就是只要他信服哪一个人，那他一定会对这个人死心塌地，竭心尽力。创业阶段的李世民正广收人才，为人忠诚且身手不凡的秦琼深得李世民的欣赏，因此，归顺唐营不久，秦琼就被委任为马军总管。
此后，秦琼跟随秦王李世民，先后击败了王世充、窦建德、刘黑闼等多路义军，为唐王朝的创建立下了汗马功劳，李渊曾派使者赐予金瓶以示褒奖。之后，秦琼又因战功，多次受到奖赏，先后被任命为秦王右统军，加授上柱国，后又晋封为翼国公。在众多武将中，秦琼深得李世民的信任。
玄武门之变时，秦琼旗帜鲜明，坚决站在李世民一边，与他一起诛杀了太子李建成和齐王李元吉，为李世民当太子夺皇位扫清了道路。唐武德九年（公元626年）六月，秦王李世民被立为太子，八月，李世民正式登基，秦琼被任命为左武卫大将军，并被赐予700户的封邑。
后来，秦琼这样总结自己的前半生：自幼戎马倥偬，转战南北，身经大战200余次，光流的血也足足有几十斗之多。
秦琼一生征战南北，立功极多。李渊赐曾给秦琼金瓶，并慰劳说：“你不顾妻子远来投奔，又立下许多大功，我的肉都可以割下来给你食用，何况是子女玉帛这些。”
史书评价：“叔宝善用马槊，拔贼垒则以寡敌众，可谓勇矣”。“颍考叔蝥弧先登，秦琼跃马挺枪，刺骁将于万人中，勇在力也”“秦武卫勇力绝人。”在隋唐之际的真实名将中，单凭勇武获得如此高评价的，唯有秦琼一人。
